Trường Cao đẳng Y Dược Phú Thọ: Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp một số dẫn chất benzofuropyrimidin mới ứng dụng làm nguyên liệu sản xuất thuốc thú y điều trị bệnh nấm Candida

Fluconazole là một loại thuốc kháng nấm thuộc nhóm azol được sử dụng từ rất lâu để điều trị một số bệnh nhiễm nấm ở thú y trong đó có bệnh nấm CA. Fluconazol được sử dụng nhiều vì có ít tác dụng phụ hơn các loại thuốc chống nấm khác, thuốc có khả năng hoà tan trong nước rất cao và dễ dàng được hấp thu từ đường tiêu hóa không bị tác động bởi pH và thức ăn. Tuy nhiên hiện nay, việc điều trị nhiễm nấm trong thú y gặp nhiều khó khăn vì số lượng thuốc điều trị nấm hạn chế, thêm vào đó là sự kháng thuốc của nấm đối với các thuốc hiện có do vậy việc tìm kiếm các mục tiêu mới và các chiến lược điều trị nhiễm nấm mới trong thú y đang được các nhà khoa học rất quan tâm hiện nay. 

Protein kinase là một loại enzym có vai trò chuyển hóa các gốc phosphate từ các phân tử giàu năng lượng (như ATP) sang một phân tử đích cụ thể. Protein kinase đóng một vai trò quan trọng trong các quá trình sinh trưởng, chuyển hóa, phân chia tế bào, do vậy, rối loạn chức năng của chúng dẫn đến nhiều bệnh lý. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu mới về việc tìm kiếm các chất ức chế protein kinase đã được báo cáo. Các chất ức chế protein kinases mở ra hướng mới trong điều nhiều bệnh hiện nay, trong đó có bệnh nấm CA. 

Ở nấm CA, protein kinase C (PKC) là một trong những protein quan trọng, được coi như một tác nhân điều hòa tính nguyên vẹn của thành tế bào trong quá trình phát triển cũng như sự hình thành và đáp ứng của lực căng thành tế bào. Ức chế PKC dẫn tới ức chế sinh tổng hợp ergosterol của thành tế bào nấm và có tác dụng diệt nấm. 

Cercosporamid, một chất có nguồn gốc tự nhiên, là chất ức chế PKC duy nhất được biết đến hiện nay với giá trị IC50 là 44 nM. Trong các nghiên cứu về hợp chất chống nấm cercosporamid được coi là một chất dẫn đường tiềm năng. Tuy nhiên giá thành của cercosporamid trên thị trường có giá từ 250 đến 300 USD (khoảng 6.000.000 - 7.200.000 VNĐ) cho 1 mg nguyên liệu. Bên cạnh đó, cercosporamid có nguồn gốc tự nhiên từ vi sinh vật có hiệu suất chiết suất phân lập rất thấp dẫn đến giá thành sản phẩm cao không phù hợp trong điều kiện kinh tế ở Việt Nam. Do vậy việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất có cấu trúc tương tự cercosporamid tác dụng trên nấm CA gây bệnh từ các nguyên liệu sẵn có, đơn giản bằng các phương pháp tổng hợp thường qui được sử dụng trong hoá dược sẽ góp phần giảm giá thành sản phẩm nguyên liệu làm thuốc điều trị bệnh nấm CA trong thú y. 

Giải pháp đã tổng hợp thành công ba dẫn chất benzofuropyrimidin qua 8 bước, bằng các phản ứng hóa học thông thường như: acyl hóa, O-alkyl hóa, tách loại nhóm bảo vệ benzyl, iodo- hóa, cyanid hóa, phản ứng đóng vòng. Cấu trúc của các chất tổng hợp đã được khẳng định bằng các phương pháp 1H-NMR, MS. Cả ba chất tổng hợp được đánh giá độc tính tế bào. Kết quả đánh giá độc tính của ba chất tổng hợp đều cho cho thấy ít độc tính do vậy đây là tiền đề quan trong để phát triển thành thuốc mới. Sau đó tiến hành đánh giá hoạt tính kháng nấm của ba dẫn chất benzofuropyrimidin trên 3 chủng CA (hai chủng nhạy cảm với fluconazol: CA 7 và CA 9 và một chủng kháng fluconazol: CA 2). Kết quả cho thấy hai hợp chất trong số ba hợp chất tổng hợp có khả năng ức chế sự phát triển của nấm trên hai chủng nhạy cảm và một chủng kháng fluconazol, với giá trị IC50 tương ứng khoảng 40 μM và 100 μM. 

Giải pháp đã ứng dụng được công nghệ tổng hợp hóa dược để tổng hợp nguyên liệu sản xuất thuốc điều trị nấm Candida. Quá trình tổng hợp sử dụng các trang thiết bị hiện đại, có hiệu suất cao, vận hành đơn giản, tiêu thụ điện năng thấp, hệ thống có độ kín cao, không gây ô nhiễm môi trường.

Giải pháp sau khi được thực hiện sẽ đóng góp kiến thức quan trọng về các phương pháp tổng hợp hoá dược cũng như phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học trong nghiên cứu về thuốc. Làm tài liệu tham khảo cho giảng viên, sinh viên cũng như các nhà nghiên cứu về Hoá dược. Giải pháp đã đạt giải khuyến khích tại Hội thi Sáng tạo Kỹ thuật tỉnh Phú Thọ năm 2024.